| 嘌呤衍生物的合成及其生物活性研究 | |
| 余学军 | |
| Subtype | 理学博士 |
| Thesis Advisor | 邓友全 |
| 2007-11-16 | |
| Degree Grantor | 中国科学院研究生院 |
| Department | 绿色化学研究发展中心 |
| Degree Discipline | 物理化学（含：化学物理） |
| Keyword | 嘌呤 硼酸 细胞分裂素 抗炎 抗肿瘤 Purine Boronic Acid Cytokinin Anti-inflammation Antitumor |
| Abstract | 嘌呤衍生物具有多种多样的生物活性, 含硼酸官能团的分子在生物、 医药和有机合成等领域得到广泛应用, 本文主要研究含硼酸官能团的N6-和/或N9-苄基腺嘌呤衍生物的合成和生物活性。 为了探寻新的抗艾滋病毒药物, 还合成了两种新的核苷类逆转录酶抑制剂——9-ß-D-阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤和2-氨基-9-ß-D-阿拉伯呋喃糖嘌呤。论文主要包括以下几个方面: (1) 含硼酸官能团的N6-取代腺嘌呤(腺苷) 衍生物的合成及其细胞分裂素活性研究 以6-氯嘌呤或6-氯嘌呤核苷和氨甲基苯硼酸为原料, 合成了N6-(m-硼酸基苄基)腺嘌呤 (3a)、 N6-(p-硼酸基)苄基腺嘌呤 (3b)、 N6-(m-硼酸基)苄基腺嘌呤核苷 (3c) 和N6-(p-硼酸基)苄基腺嘌呤核苷 (3d), 应用1HNMR、 IR、MS和元素分析等分析手段表征了它们的分子结构, 用改进的黄瓜子叶叶绿素法和萝卜子叶生长法测定并比较了它们和N6-苄基腺嘌呤 (BA)、N6-苄基腺嘌呤核苷 (BAR) 的细胞分裂素活性, 黄瓜子叶叶绿素法测定的结果表明BA苯环的间位引入硼酸取代基得到的衍生物3a具有较高的细胞分裂素活性, 在高浓度 (1×10-4-1×10-6 mol/L) 下其活性与BA相近, 在低浓度 (1×10-7-1×10-8 mol/L) 下其活性甚至稍高于BA, 而在对位引入硼酸取代基则使细胞分裂素活性下降；BAR苯环的间位或对位引入硼酸取代基, 在高浓度 (1×10-4-1×10-5 mol/L)下明显增大细胞分裂素活性, 间位取代的作用更显著, 在低浓度 (1×10-7-1×10-8 mol/L) 下取代基的作用不明显甚至稍降低活性。 而萝卜子叶生长法测定的结果, 无论对于BA还是BAR, 苯环上引入硼酸取代基均使细胞分裂素活性略有下降。 四种合物对人肿瘤细胞的体外活性试验均显示较低的抑制率。 (2) 离子载体苯并15-冠-5冠醚和细胞分裂素作用机理的研究 应用改进的黄瓜子叶叶绿素和萝卜子叶生长法两种生物鉴定法, 研究比较了冠醚苯并15-冠-5 (B15C5)、 15-冠-5取代的苄基腺嘌呤 (PAMB) 和15-冠-5取代的二苯脲 (PUB) 以及苄基腺嘌呤 (BA)、二苯脲 (DP) 的细胞分裂素活性及其与钾离子的关系, 结果表明冠醚B15C5不具有细胞分裂素活性, 细胞分裂素与冠醚化合物的作用机理有明显不同, KCl对于BA和DP细胞分裂素活性的不同影响可能意味着这两种结构的细胞分裂素具有不同的信号传导途径。 (3) 含硼酸官能团的N9-取代腺嘌呤衍生物的合成及其抗炎活性研究以腺嘌呤、氯苄、溴甲基苯硼酸为原料, 合成了N9-(o-硼酸基)苄基腺嘌呤 (5a)、N9-(m-硼酸基苄基)腺嘌呤 (5b)、N9-(p-硼酸基苄基)腺嘌呤 (5c)、N9-苄基-N6-(o-硼酸基苄基)腺嘌呤 (5d), N9-苄基-N6-(m-硼酸基苄基)腺嘌呤 (5e)、N9-苄基-N6-(p-硼酸基苄基)腺嘌呤 (5f) 等一系列N9-取代或N6,N9-二取代腺嘌呤衍生物, 使用1HNMR、IR、MS和元素分析等现代分析手段确定了其化学结构。 测定了它们对小鼠腹腔巨噬细胞肿瘤坏死因子 (TNFα) 分泌的抑制作用, 其中5b对小鼠腹腔巨噬细胞TNFα分泌的抑制率高于母体化合物N9-苄基腺嘌呤 (9-BA), 与刺激剂组比较有显著性差异, 显示了较强的抗炎作用, 有进一步研究的价值。 六种合物对人肿瘤细胞的体外活性试验显示各化合物对所试肿瘤细胞的抑制率均较低。 鉴于常规加热法合成5a、5b、5c时, 主要生成消除副反应的产物9-BA, 而目标产物的收率较低, 我们研究了微波对5a、5b、5c合成的促进作用, 结果表明微波加热使反应时间从一昼夜缩短至10分钟, 抑制了消除副反应, 目标产物的收率成倍提高。 (4) 9-ß-D-阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤和2-氨基-9-ß-D-阿拉伯呋喃糖嘌呤的合成 以2,3,5-三苯甲氧基-ß-D-阿拉伯呋喃糖为原料, 经醋酸酐酯化和HCl氯化, 再与三甲基硅基保护的2-氨基-6-氯嘌呤在4A活性分子筛存在下立体选择性缩合得到关键中间体2-氨-6-氯-(2,3,5-三苯甲氧基-ß-D-阿拉伯呋喃糖)嘌呤 (6c), 反应收率提高到78.5%, 并且全部转化为目标产物ß-型异构体, 有效地解决了以前采用氰化汞为催化剂, 缩合产物为α-和ß-型异构体混合物难以分离的的问题, 中间体6c在甲醇钠催化下与2-巯基乙醇反应, 然后在钠-液氨中脱去苯甲氧基保护基高收率地得到9-ß-D-阿拉伯呋喃糖鸟嘌呤 (6e)。 中间体6c用10% Pd/C催化氢化, 再用BCl3处理脱去苯甲氧基得到2-氨基-9-(ß-D-阿拉伯呋喃糖)嘌呤 (6g)。 |
| Subject Area | 生物有机化学 |
| Funding Project | 绿色催化课题组 |
| Document Type | 学位论文 |
| Identifier | http://ir.licp.cn/handle/362003/3036 |
| Collection | 绿色化学研究发展中心 |
| Recommended Citation GB/T 7714 | 余学军. 嘌呤衍生物的合成及其生物活性研究[D]. 中国科学院研究生院,2007. |
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